Bartolomeo Colombo chiamò così Santo Domingo perché la città era stata creata nel giorno dedicato all’omonimo santo, patrono, tra l’altro, di Domenico Colombo, padre di Cristoforo e Bartolomeo. Nel 1930, dopo che la città fu gravemente danneggiata da un forte uragano che distrusse gran parte delle zone abitate (ma non la zona coloniale), l’allora presidente, Rafael Leónidas Trujillo, dopo aver ricostruito le aree devastate, rinominò Santo Domingo con il nome di Ciudad Trujillo. Dopo la fine del suo trentennale regime in seguito al suo assassinio, avvenuto nel 1961, la città riacquistò il vecchio nome di Santo Domingo. Il nome Santo Domingo è usato, in maniera impropria, anche per riferirsi all’intera isola di Hispaniola. Il primo insediamento nella zona risale al 1496, quando Bartolomeo Colombo, fratello del più noto Cristoforo, esplorava la zona della foce del fiume Ozama per conto dell’esercito. La fondazione ufficiale, tuttavia, risale a due anni più tardi, il 5 agosto 1498, nell’area orientale rispetto al fiume. Nel 1502 la città venne trasferita nella sua posizione attuale da Nicolás de Ovando. La città di Santo Domingo è comunque il più antico nucleo fondato dagli europei nel nuovo mondo ancora esistente. Il disegno originale della città oggi è visibile nella Zona Coloniale.